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自閉症を悪化させている遺伝子を発見、米国エール大学

脳の発達段階で働く「FOXG1」という遺伝子が、自閉症の程度に関わっていると分かった。

どうやって研究を先に進めるか

米国エール大学の研究グループが、分子細胞生物学分野の有力誌セル誌で2015年7月16日に報告した。自閉症は、人によって症状が少しずつ違うが、症状の違いにはっきりと境界がある訳ではない。その様子を虹に例えて、専門的には「自閉症スペクトラム障害」と呼ばれる。虹の色は微妙に変わっていくが、基本的に連続している。例えば、赤から紫にはぼんやりとちょっとずつ変わっていく。そんなイメージだ。自閉症は、脳の発達障害だと言われているが、明確な原因はまだ解明されていない。最近の研究で、自閉症では胎児期の大脳皮質の発達に関連した遺伝子に異常があると示された。脳の発達を再現するのは難しい。そのため、この研究はなかなか先に進めなかった。

iPS細胞から脳オルガノイド

今回研究グループは、自閉症の4人の皮膚の細胞からiPS細胞(人工多能性幹細胞)を作った。京都大学の山中伸弥氏の2012年ノーベル医学生理学賞受賞で話題となったiPS細胞は、体の細胞を操作して、いろいろな組織や臓器になれるように作った細胞。「万能細胞」とも呼ばれている。今回は、自閉症の4人のiPS細胞を脳細胞に変化させ、脳の立体的なミニチュア組織を作った。こういった、特定の器官の細胞を三次元的に培養して作らせた立体組織を「オルガノイド」と呼ぶ(「膵臓がんに急展開か、膵臓細胞から作られた「オルガノイド」とはいったい何か?」を参照)。

正常オルガノイドと比較

作った脳のオルガノイドを用いて、自閉症の4人の大脳皮質が発達する初期段階を再現した。そこで働く遺伝子や発達する細胞のタイプを解析した。自閉症ではない家族(主に父親)でもiPS細胞から脳のオルガノイドを作り、自閉症の子どもたちとの違いを比較した。こうして、大脳皮質の初期発達段階で自閉症特有に起きている遺伝子の変化などをシミュレーションした。重い自閉症スペクトラム障害の子どもでは、頭が大きめになること(「大頭症」と呼ばれる)が多い。今回対象となった4人も大頭症で重度の自閉症だった。

「FOXG1」が10倍

比較解析の結果、自閉症の脳細胞は、正常の脳細胞に比べて分裂速度が速かった。また、神経の興奮を抑える抑制性の神経細胞(ニューロン)とそこから延びて神経細胞同士をつなぐ「シナプス」が、より多く作られていた。さらに、自閉症では、「FOXG1」という遺伝子の働きが、正常に比べて10倍増加すると判明した。FOXG1は、胎児の脳で初期の神経の成長と発達に重要な役割を果たす遺伝子だ。自閉症の脳オルガノイドで働き過ぎているFOXG1遺伝子を抑えると、抑制性ニューロンが作られ過ぎるのも予防できた。

悪化に関連、診断や治療に応用も

より詳細に調べたところ、FOXG1遺伝子の働きが強いほど、大頭症と自閉症の程度も悪化していると分かった。FOXG1遺伝子と自閉症の病状に関連性が見出せた。FOXG1遺伝子は、重い自閉症を発見する目印(バイオマーカー)としたり、新しい治療薬の標的にしたりできる可能性があると研究グループは見ている。

文献情報

Making ‘miniature brains’ from skin cells to better understand autismhttp://news.yale.edu/2015/07/20/making-miniature-brains-skin-cells-better-understand-autism

Mariani J et al. FOXG1-Dependent Dysregulation of GABA/Glutamate Neuron Differentiation in Autism Spectrum Disorders. Cell. 2015 Jul;162:375-90.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26186191

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